Gut microbiota and sex-differences influence distinct processes of microglial aging

Medientyp: E-Book

Titel: Gut microbiota and sex-differences influence distinct processes of microglial aging

Beteiligte: Nabavi, Lara [Verfasser]; Blank, Thomas [Akademischer Betreuer]; Mossad, Omar [Akademischer Betreuer]; Prinz, Marco [Sonstige]; Meyer-Lühmann, Melanie [Sonstige]

Körperschaft: Institut für Neuropathologie ; Albert-Ludwigs-Universität Freiburg, Medizinische Fakultät

Erschienen: Freiburg: Universität, 2023

Umfang: Online-Ressource

Sprache: Englisch

DOI: 10.6094/UNIFR/232422

Identifikator:

Schlagwörter: Mikroglia ; Zentralnervensystem ; Nervenregeneration ; Staupevirus ; Hund ; Nervendegeneration ; Genexpression ; Neuropathologie ; Darmflora ; Altern ; (local)doctoralThesis

Entstehung:

Hochschulschrift: Dissertation, Universität Freiburg, 2022

Anmerkungen:

Beschreibung: Abstract: Mikroglia gehören zum angeborenen Immunsystem und sind die gewebsspezifischen Abwehrzellen des Zentralen Nervensystems (ZNS). Zu ihren wichtigen Funktionen gehören der Erhalt des Gleichgewichtes von zellulären Interaktionen im ZNS und die Abwehr von Pathogenen. Im alternden Gehirn kommt es jedoch zu einer Veränderung der Struktur von Mikroglia, es erfolgt ein sogenanntes Mikroglia „priming“ bei welchem die Immunzellen aktiver und hypersensitiver auf Reize reagieren. In den letzten Jahren wurde die Bedeutung des Einflusses extrinsischer Faktoren wie das Darmmikrobiom oder das Geschlecht auf die Physiologie von Mikroglia deutlich. Altern stellt ein Risikofaktor für neurodegenerative Erkrankungen dar und Mikroglia spielen eine zentrale Rolle bei diesen. Ziel dieser Arbeit ist es den Einfluss der externen Faktoren Geschlecht und Darmmikrobiom im Alterungsprozess von Mikroglia zu charakterisieren. Zu diesem Zweck wurden männliche und weibliche Mäuse die zum einen frei von spezifisch pathogenen Keimen (SPF) und zum anderen frei von allen Keimen (GF) sind im Alter von 6-10, 50-54 und 96-104 Wochen verglichen. Zu den Charakteristika von alternden Mikroglia zählen u.a. steigender oxidativer Stress, Funktionsverlust von Mitochondrien, sowie eine Zunahme seneszenter Zellen und DNA Schäden. In dieser Arbeit wurden mithilfe von eletronenmikroskopischer und immunhistochemischer Untersuchungen der Marker iNOS für oxidativen Stress, mitochondriale Ultrastrukturen für die Zellorganell Funktion, sowie p16INK4a und LaminB1 für Zellzyklusarrest und 8OHdG für DNA-Schäden untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass iNOS mit zunehmendem Alter in beiden Versuchsgruppen ansteigt, dieser Anstieg war bei den GF Mäusen signifikant niedriger. Zusätzlich ergab die Untersuchung der mitochondrialen Ultrastrukturen eine prozentual signifikantere Zunahme geschädigter Mitochondrien im Alter von 96-104 Wochen bei SPF Mäusen (Mossad et al., 2022). Die Analyse seneszenter Zellen und DNA-Schäden zeigte bedeutend höhere Werte bei mittelalten weiblichen als bei männlichen Mäusen. Zusammenfassend deuten die Ergebnisse dieser Arbeit darauf hin, dass die Abwesenheit des Darmmikrobioms einen protektiven Effekt auf den zunehmenden oxidativen Stress und die abnehmende mitochondriale Funktion im Alter hat. Außerdem scheint das Geschlecht das Altern von Mikroglia zu beeinflussen, da weiblichen Mäusen zu einem bedeutend früheren Zeitpunkt Charakteristika alter Mikroglia aufweisen als männliche

Abstract: Microglia are part of the innate immune system and the tissue resident macrophages of the CNS. Important functions of these immune cells are maintaining tissue homeostasis and defending the CNS against pathogens. Within brain aging microglia change to a more activated phenotype associated with hyper-responsiveness to inflammatory stimuli, which is called ‘microglial priming’. This causes a heightened inflammation in the aging brain. In the recent years it has become evident that extrinsic factors like the gut microbiota and sex differences have an impact on microglial physiology. Aging is a main risk factor for neurodegenerative diseases, in which microglia as the immune cells of the CNS play an important role. Therefore, the aim of this investigation is the characterization of the impact of external factors like gut microbiota and sex on the aging process of microglia. For this purpose, we investigated male and female SPF (specific pathogen free) and GF (germfree) mice at 6-10, 50-54 and 96-104 weeks of age. Main features of microglial aging are the increase in oxidative stress and mitochondrial functional decline, as well as increasing cellular senescence and DNA-damage. In this study electron microscopy and immunohistochemical analysis was used to investigate iNOS as a marker for oxidative stress, mitochondrial ultrastructure for mitochondrial function, as well as p16INK4a and LaminB1 as markers for cellular senescence and 8OHdG as marker for DNA-damage. We could show that iNOS increased within aging in both investigated groups. This increase however was significantly lower in GF mice. Furthermore the investigation of mitochondrial ultrastructure revealed significantly higher percentage of damaged mitochondria in old SPF mice (Mossad et al., 2022). Analysis of cellular senescence and DNA-damage revealed significantly higher values in middle-aged female mice than in their male counterparts. In conclusion these results indicate that the absence of the gut microbiome has a protective effect on the increasing oxidative stress and mitochondrial functional decline within aging. Additionally, sex differences might be one factor driving microglial aging, as we detected that females display enhanced microglial aging at an earlier age than males. Future investigations should prioritize identifying mechanisms for these phenomena in order to find potential approaches for prevention and treatment of immune and neurodegenerative diseases

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