Beschreibung:
Abstract: Intratumorale Heterogenität (ITH) kommt bei allen Tumorentitäten vor und resultiert aus der für Tumoren charakteristischen genomischen Instabilität. Diese genomische Instabilität ist einer der Hauptgründe für den krebsassoziierten Tod von Patienten und ist zudem generelles Charakteristikum für malignes (bösartiges) Wachstum von Tumoren. Die ITH kann sowohl bei „low stage“ Primärtumoren als auch bei hoch differenzierten metastasierenden „high stage“ Tumoren beobachtet werden.<br>Aus dieser intratumoralen Heterogenität resultieren ferner massive Schwierigkeiten bei der Behandlung von Tumorerkrankungen durch die Entstehung von Therapieresistenzen. Im Falle der neuroendokrinen Tumoren konnte festgestellt werden, dass diese ITH im Zusammenhang mit der spezifischen Expression unterschiedlicher Rezeptoren steht und dabei abhängig vom Tumorstadium die Rezeptorexpression stark variiert. In diesem Fall handelt es sich um den humanen Somatostatinrezeptor (Subtyp-2) (hSst2-R) und den humanen glukoseabhängigen insulinotropen Peptidrezeptor (engl. gastric inhibitory polypetide receptor, kurz, hGIP-R). In der Literatur wird beschrieben, dass in 88 % der Fälle eines Somatostatinrezeptor-negativen (hSst2-R-negativen) Tumors hingegen der hGIP-Rezeptor in überexprimierter Form vorliegt.<br>Ziel dieser Dissertation war es daher, im Rahmen der Tumorentität der neuroendokrinen Tumoren ein Radiopharmakon zu entwickeln, mit welchem sich der hSst2- und zugleich der hGIP-Rezeptor adressieren lässt. Hierfür wurden zunächst zwei stabil transfizierte Zelllinien etabliert, welche zum einen den Somatostatin- und zum anderen den hGIP-Rezeptor überexprimieren. Für die Herstellung der peptidbasierten Radiopharmaka wurde ein vollautomatischer Peptidsynthesizer qualifiziert, mit welchem die unterschiedlichen Somatostatin- und hGIP-R-Analoga synthetisiert wurden. Dadurch, dass im heterobivalenten Konstrukt sowohl das hSst2-R- als auch das hGIP-R-Bindemotiv enthalten sein sollen, wurden im ersten Schritt unterschiedliche hSst2-R-Analoga synthetisiert. Durch deren spezifischen Modifikationen sollten die pharmakologischen Eigenschaften sowohl des Monomers (im Vergleich zu [68Ga]Ga-DOTA-TATE(Tyr3)), als auch als Bestandteil des heterobivalenten Endprodukts verbessert werden. Im zweiten Schritt wurden anhand eines Alanine Walk die für die Rezeptorbindung kritischen Aminosäuren des GIP(1-30)-NH2-Analogon ausfindig gemacht. Die daraus gewonnenen Erkenntnisse sollten dafür verwendet werden, die pharmakologischen Eigenschaften des GIP(1-30)-NH2 in weiterführenden Versuchen, sowohl für das Monomer, als auch als Bestandteil des heterobivalenten Konstrukts zu verbessern. Im letzten Schritt der Arbeit sollten beide Rezeptorbindemotive (für hSst2-R und hGIP-R) miteinander verbunden werden, mit dem Ziel beide Rezeptoren spezifisch zu binden